淋巴水腫的研究現(xiàn)狀
【關(guān)鍵詞】 淋巴水腫 病因 發(fā)病機(jī)制 研究現(xiàn)狀
淋巴水腫是一種進(jìn)展緩慢的淋巴系統(tǒng)疾病。目前國內(nèi)外對淋巴水腫這類淋巴回流障礙性疾病的相關(guān)報道還不多見，對淋巴水腫的病因、發(fā)病機(jī)制及病理學(xué)方面的研究還缺少充分的認(rèn)識，本文就目前國內(nèi)外已有的相關(guān)文獻(xiàn)及報道，對淋巴水腫的病因病理、發(fā)病機(jī)制及其相關(guān)性疾病及治療等方面的研究現(xiàn)狀綜述如下。
1 病因及發(fā)病機(jī)制研究現(xiàn)狀
目前對淋巴水腫的病因方面的研究主要包括先天性因素、遺傳性因素、感染因素、手術(shù)及損傷因素等方面。盡管引起淋巴水腫的原因很多，但各種原因?qū)е碌穆宰枞粤馨退[的形成和發(fā)展過程是基本相似的，既均屬于淋巴引流不暢，并且病理形態(tài)學(xué)改變也極相似。兼顧淋巴水腫病因及臨床類型可分為：原發(fā)性淋巴水腫和繼發(fā)性淋巴水腫兩大類。
1.1 先天性及遺傳性因素
原發(fā)性淋巴水腫大多由先天性和/或遺傳性因素造成，Allen等早在1930年就曾提出淋巴水腫都應(yīng)歸為“淋巴管先天發(fā)育不良”①。但隨著現(xiàn)代淋巴學(xué)研究的進(jìn)展和一些高科技的研究方法和儀器的應(yīng)用，顯然這一病因?qū)W說對淋巴水腫的解釋，已遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能夠滿足醫(yī)學(xué)研究者和醫(yī)務(wù)工作者對淋巴疾病的認(rèn)知和理解以及淋巴循環(huán)障礙所致疾病的再認(rèn)識。大多數(shù)的淋巴水腫是由于淋巴管擴(kuò)張、瓣膜功能不全或缺如及淋巴結(jié)先天發(fā)育不良等所致，少為淋巴管異常增生擴(kuò)大，這類病人臨床上一般不多見。淋巴結(jié)與淋巴管是濾過淋巴液、生成淋巴細(xì)胞及輸導(dǎo)淋巴液的重要場所，而先天性的淋巴管和淋巴結(jié)的發(fā)育缺陷，致使淋巴不能正常輸導(dǎo)，發(fā)育缺陷的淋巴結(jié)也基本上喪失了這些功能，所以淋巴水腫的主要原因之一是原發(fā)性淋巴管或淋巴結(jié)發(fā)育缺陷引起的淋巴回流障礙直接造成淋巴液濾過受限和淋巴細(xì)胞生成減少，而間接導(dǎo)致透明質(zhì)酸的輸送和代謝功能紊亂使其在組織間隙大量淤滯，由于客觀上透明質(zhì)酸具有的“鎖水作用”，使組織間隙水平平衡趨于紊亂，則更進(jìn)一步加重了淋巴水腫的發(fā)展。
關(guān)于淋巴系統(tǒng)在胚胎時期的起源以及淋巴網(wǎng)絡(luò)的直接生長機(jī)制目前尚不清楚，近年來，有學(xué)者從人胚胎肝臟中分離得到的CD34和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體3(vascular endothelial growthfactor recap tor 3，VEGFR3)，其雙陽性的細(xì)胞可以同時表達(dá)CD133②祖細(xì)胞標(biāo)志)，提示淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞前體細(xì)胞存在的可能性，因此在胚胎發(fā)育和創(chuàng)面愈合等過程中不能完全排除干細(xì)胞在淋巴管新生中的作用。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(vascular endothelial growthfactor，VEGF)家族中，VEGFA是血管新生最重要的調(diào)節(jié)因子，而另兩個成員VEGFC和VEGFD通過作用于VEGFR3在淋巴管形成過程中起重要作用。在胚胎發(fā)育階段，VEGFC主要表達(dá)在淋巴管周圍的組織中③，提示VEGFC與淋巴管新生有關(guān)。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，VEGFC和VEGFD具有促進(jìn)體外培養(yǎng)的淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移的作用④。同時，體內(nèi)研究也證實兩者有誘導(dǎo)淋巴管生長的作用⑤。VEGFR信號途徑在胚胎淋巴系統(tǒng)發(fā)育和成人淋巴管再生方面具有重要作用。VEGFR3是胚胎干細(xì)胞向淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞分化所必需的，VEGFR3小鼠胚胎可死于原始淋巴管叢形成障礙。在淋巴管形成后，VEGFR3主要表達(dá)在淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞⑥。先天性淋巴水腫患者的淋巴管發(fā)育不全與VEGFR 3雜合錯義突變有關(guān)⑦。在一些遺傳家族中發(fā)現(xiàn)了VEGFR3基因的突變，導(dǎo)致VEGFR3信號途徑阻斷而引起淋巴管新生障礙，而且在VEGF3基因突變的小鼠模型中也出現(xiàn)了肢體水腫和腹水⑧。
Connell等⑨通過對NonneMilroy氏癥患者和其他原發(fā)性淋巴水腫患者的VEGFR3基因編碼區(qū)研究發(fā)現(xiàn)，典型的NonneMilroy氏癥患者VEGFR3基因突變率為75%，并確定了14個新的VEGFR3基因，且其中兩個是在22號外顯子和17號外顯子。Ghalamkarpour等⑩在研究VEGFR3基因突變與原發(fā)性先天性淋巴水腫的隱性遺傳時發(fā)現(xiàn)，一個純合狀態(tài)的VEGFR的等位基因發(fā)生突變后，可以在一定程度上影響其受體功能，從而造成淋巴管機(jī)能不全。因此，單純的VEGFR 3基因改變可能與原發(fā)性先天性淋巴水腫的隱性遺傳有關(guān)系。
Sox基因是一類在HMGbox區(qū)與人體Y染色體上的性別決定基因(Sry)產(chǎn)物具有60%以上的氨基酸序列相似性的編碼基因。Sox基因的突變、缺失等都有可能導(dǎo)致發(fā)育異常或先天性疾病。Sox8、9、10與心血管發(fā)育有關(guān)，sox18則參與心血管的發(fā)育，該基因的自然突變引起心血管功能的障礙，并直接導(dǎo)致部分病例夭折，Sox18是血管發(fā)育過程中重要調(diào)節(jié)因子。Francois等⑾利用分子、細(xì)胞和基因測定法對小鼠體內(nèi)的SOX18進(jìn)行研究時發(fā)現(xiàn)，SOX18作為分子開關(guān)可以誘導(dǎo)淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的分化，SOX18在和Prox1共同表達(dá)并移行為淋巴形式之后，常被表達(dá)為主靜脈的一個亞型。Prox1是淋巴管發(fā)生的關(guān)鍵基因⑿，而Prox1在胚胎和生后淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞特異性表達(dá)。在Prox小鼠胚胎，來自靜脈的內(nèi)皮細(xì)胞不能定向遷移和發(fā)育形成淋巴管，從而發(fā)生嚴(yán)重的水腫，生后不久死亡，在存活下來的成年鼠，毛細(xì)淋巴管網(wǎng)稀疏，毛細(xì)淋巴管擴(kuò)張。SOX18可以通過結(jié)合鄰近Prox1的啟動因子將其激活，而過度的SOX18表達(dá)可以誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞向淋巴內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化，從而引起淋巴細(xì)胞過度分化導(dǎo)致淋巴管發(fā)育畸形，造成淋巴管功能障礙。
另外，Gale等⒀在對小鼠的淋巴系統(tǒng)發(fā)育的研究中發(fā)現(xiàn)，促血管生成素2(Angiopoietin2，Ang2)缺陷的小鼠也表現(xiàn)為毛細(xì)淋巴管的發(fā)育不全以及集合淋巴管出現(xiàn)非正常的平滑肌并導(dǎo)致出現(xiàn)嚴(yán)重的淋巴水腫。但是，目前還沒有對Ang2在人淋巴系統(tǒng)發(fā)育中的作用做直接和深入的研究。
1.2 感染性因素
感染是繼發(fā)性淋巴水腫的常見因素，絲蟲感染是地方性淋巴水腫最常見的病因，在熱帶和亞熱帶地區(qū)絲蟲感染是引起淋巴水腫的一個主要原因，飛蚊傳播是其主要的傳播方式，據(jù)Shenoy等⒁報道，在其調(diào)查的83個國家的1.2億絲蟲感染患者中，多達(dá)1千6百萬名患者伴有不同程度的淋巴水腫。微絲蚴被蚊子攝入后在其體內(nèi)長成具有感染性的幼蟲，這些幼蟲在受其感染的蚊子叮咬人體時侵入人體的淋巴系統(tǒng)，在其內(nèi)生長成可以損害淋巴系統(tǒng)導(dǎo)致淋巴管擴(kuò)張的成年蠕蟲。這種損害一旦建立被認(rèn)為不可逆轉(zhuǎn)的。而且這類淋巴系統(tǒng)損傷可以輕易地誘發(fā)淋巴系統(tǒng)細(xì)菌感染，導(dǎo)致患肢反復(fù)出現(xiàn)皮下淋巴管-淋巴結(jié)炎急性發(fā)作。而反復(fù)發(fā)作的淋巴管-淋巴結(jié)炎則能進(jìn)一步加重淋巴系統(tǒng)的損害，從而導(dǎo)致淋巴水腫的形成。
細(xì)菌感染主要是鏈球菌感染，大多是通過皮膚上的局部病灶，例如趾間的霉菌感染、損傷、濕疹或類似的造成皮膚完整性破壞的因素侵入淋巴系統(tǒng)的。Esterre等[19]對22例因絲蟲感染而繼發(fā)淋巴水腫的患者通過檢測其抗鏈球菌溶血素O(ALSO)和抗鏈球菌脫氧核糖核酸酶(ASDB)系統(tǒng)地進(jìn)行了寄生蟲學(xué)和生化檢驗發(fā)現(xiàn)患者中ALSO和ASDB檢測率高達(dá)75%。
1.3 手術(shù)及損傷性因素
腫瘤手術(shù)及術(shù)后放療、化療是繼發(fā)性淋巴水腫的另一常見因素。而局部淋巴結(jié)清掃是有效預(yù)防術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的必要步驟，因腫瘤施行淋巴清掃術(shù)后引起的淋巴水腫有增多趨勢。常見的有乳腺癌和盆腔腫瘤的淋巴清掃術(shù)導(dǎo)致淋巴管受損引起的淋巴水腫。乳腺癌術(shù)后上肢淋巴水腫和盆腔腫瘤術(shù)后下肢淋巴水腫主要由淋巴回流障礙引起，其可能的形成機(jī)制為：由于局部淋巴的清掃切斷了肢體的淋巴回流通路，使肢體的淋巴不能充分引流，導(dǎo)致淋巴液中的蛋白濃度增高，濾過壓增加，由于血漿蛋白減少，使液體滲透壓降低，同時，毛細(xì)血管滲透壓增加，所以可出現(xiàn)程度不等的肢體水腫，隨后肢體組織出現(xiàn)纖維化及炎癥的淋巴水腫。對于手術(shù)本身，數(shù)位學(xué)者認(rèn)為其是淋巴水腫的始發(fā)因素，術(shù)中操作很容易造成淋巴通路斷裂，解剖結(jié)構(gòu)破壞，這是淋巴水腫發(fā)生的起點⒄。Pain等[⒅則認(rèn)為乳腺癌腋窩淋巴清掃改變了腋靜脈血流動力學(xué)，使之易發(fā)生淋巴回流障礙，導(dǎo)致術(shù)后淋巴水腫。手術(shù)清除范圍也是引發(fā)淋巴水腫的一大因素，Puru shotham等⒆利用多因素回歸分析未接受放療和化療的乳腺癌術(shù)后淋巴水腫與淋巴陽性個數(shù)有關(guān)，與其他因素如年齡、體重指數(shù)等無關(guān)。簡單的子宮切除術(shù)較根治子宮切除術(shù)和腹股溝/盆腔淋巴結(jié)清除術(shù)后下肢水腫相對少見或并不發(fā)生，故適當(dāng)縮小手術(shù)范圍和只清除哨兵淋巴結(jié)可減少下肢淋巴水腫的發(fā)生⒇。
即使在放療技術(shù)日益改進(jìn)的今天，放療后下肢淋巴水腫的發(fā)生率仍是未行放療者的3倍。另外與放療劑量、放療時間、放療范圍也有一定關(guān)系，乳癌和軟組織肉瘤患者放療劑量越大，上肢水腫發(fā)生率越高。盆腔放療也是如此，劑量越大下肢淋巴水腫等并發(fā)癥越多，隨49Gy、50Gy、59Gy的劑量增加并發(fā)癥發(fā)生率分別為7.5% 、11.0% 、25.2%。Grigsby等[觀察140例宮頸癌病人，發(fā)現(xiàn)術(shù)后6周之內(nèi)開始放療比6周之后開始放療下肢淋巴水腫增多。有關(guān)下肢淋巴水腫發(fā)生與放療范圍相關(guān)性的報道意見并不統(tǒng)一，以往有學(xué)者報道宮頸癌病人照射范圍廣泛容易引起下肢淋巴水腫，而Ohara等調(diào)查小盆腔放療與傳統(tǒng)的體外全盆腔照射水腫發(fā)生率并無區(qū)別。
2 淋巴水腫與相關(guān)疾病
2.1 NonneMilroy氏癥，又稱米爾羅伊氏癥，是一種慢性家族顯性遺傳性下肢淋巴水腫性疾病，表現(xiàn)為腳踝和脛部皮膚潰爛及硬性水腫，常伴有感染和各種身體缺陷，包括重睫、硬膜外囊腫，脊柱畸形，腦血管畸形，黃指甲，和感覺神經(jīng)性聽力損失。
2.2 Hypotrichosislymphoedematelangiectasia綜合征，是一種以毛發(fā)稀少、淋巴水腫、毛細(xì)血管擴(kuò)張為主要臨床表現(xiàn)的疾病，又稱稀毛-淋巴水腫-毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合癥，是由于SOX18基因轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)異常所引起的典型的家族遺傳性原發(fā)性淋巴水腫性疾病。
2.3 早發(fā)性淋巴水腫，女性多見，發(fā)病年齡9～35歲，70%為單側(cè)性。多在無明顯誘因下出現(xiàn)足踝部輕度腫脹，站立、活動、月經(jīng)期及氣候暖和時加重。指高患肢水腫可暫時減輕。病變逐漸加重并蔓延至小腿，但一般不超過膝關(guān)節(jié)。后期可呈典型“象皮腿”，但很少并發(fā)潰瘍和繼發(fā)感染。
2.4 各種繼發(fā)性因素引起的淋巴水腫，如感染性淋巴水腫包括細(xì)菌、真菌、絲蟲等感染，臨床以反復(fù)發(fā)作的急性蜂窩織炎和急性淋巴管炎為特點，而上述癥狀的反復(fù)發(fā)作，使淋巴引流受阻和感染互為因果，形成惡性循環(huán)，最終成為典型的“象皮腿”;損傷性淋巴水腫主要分手術(shù)后淋巴水腫和放療后淋巴水腫，Poetker等[26]通過鼻內(nèi)鏡術(shù)后復(fù)查與病檢相結(jié)合的方法發(fā)現(xiàn)鼻內(nèi)鏡術(shù)后囊泡的發(fā)生部位和鼻息肉的好發(fā)部位一致，且病檢證實術(shù)后囊泡的發(fā)生實際上是局部黏膜阻塞性淋巴水腫的結(jié)果;惡性腫瘤性淋巴水腫，原發(fā)性淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤見于何杰金病、淋巴肉瘤、Kaposi多發(fā)性出血性肉瘤及淋巴管肉瘤。
3 展 望
迄今為止，在淋巴水腫和其他淋巴管相關(guān)性疾病的治療方面尚無理想措施，而近十年來，隨著對淋巴水腫的病因、發(fā)病機(jī)制和淋巴管新生機(jī)制的長足認(rèn)識，對淋巴水腫類相關(guān)疾病的治療將不再局限在保守治療及手術(shù)治療，通過人為地對淋巴管生成的重要驅(qū)動因子進(jìn)行靶向誘導(dǎo)或抑制，從而達(dá)到治療淋巴管相關(guān)性疾病的一類基因治療已有了飛速的發(fā)展。已有研究證明，VEGFC156S能促進(jìn)淋巴管的生成，ANG1既能促進(jìn)淋巴管的生成，又能明顯的降低血管通透性，這些藥物在治療繼發(fā)性淋巴水腫的實驗中已經(jīng)取得了很好的效果且已進(jìn)入臨床試驗階段[27]。Yoon等[28]在兔耳及鼠尾淋巴水腫模型中通過轉(zhuǎn)入表達(dá)VEGFC的質(zhì)粒，發(fā)現(xiàn)淋巴管顯著增加且淋巴水腫明顯改善。此外，在鼻息肉形成生長過程中，黏膜組織水腫貫穿始終，雖然鼻息肉組織水腫發(fā)生機(jī)制極其復(fù)雜，但在鼻息肉組織中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了淋巴管畸形和淋巴水腫的發(fā)生，一旦實驗闡明了淋巴水腫參與了鼻息肉的形成過程，那么在以后鼻息肉的治療過程中將會出現(xiàn)全新的治療策略。
【參考文獻(xiàn)】
[1]劉執(zhí)玉.淋巴的基礎(chǔ)與臨床[M].北京：人民衛(wèi)生出版社,2003.264.
[2]Salven P,Mustjoki S,Alitalo R,et al.VEGFR3 and CD133 Identify a p opulation of CD34 + lymphatic/vascular endothelial precursor cells[J].Bloo d.2003,101:168～l72.
[3]Kukk E,Lymboussaki A,Taira S,et al.VEGFC receptor binding and p attern of expression with VEGFR3 suggest a role in lymphatic vascular development[J].Development.1996,122:3829～3837.
[4]Makinen T,Veikkola T.Mustjoki S,et al.Isolated lymphatic endothelial ceHs transduce growth,survival and migratory sign als via the VEGFC/D receptor VEGFR3[J].EMB0 J.2001,20:4762～4773.
[5]Jeltsch M,Kaipainen A,Joukov V,et al.Hyperplasia of lym phatic vess els in VEGFC tmnsgenic mice[J].Sciencc,1997,276:1423～1245.
[6]Suzuki H,Watabe T,Kato M,et al.Blood.2005,105(6):2372～2379.
[7]Karkkalnen MI,Ferrell RE,Lawrence EC,et al.Nat Genet,2000,25 (2):153～159.
[8]Karkkainen MJ,Fenell RE,Lawrence EC,et al.Missense mutations interfere witll VEGFR3 signaling in primary lymphoedema[J].Nat Genet,2000,25:153～159.
[9]Connell FC,Ostergaard P,Carver C,et al.Analysis of the coding regions of VEGFR3 and VEGFC in Milroy disease and other primary lymphoedemas[J].Hum Genet.2009,125(2):237.
[10]Ghalamkarpour A,Holnthoner W,Saharinen P,et al.Recessive primary congenital lymphoedema caused by a VEGFR3 mutation[J].J Med Gen et.2009,15.[Epub ahead of print].
[11]Francois M,Caprini A,et al.Sox18 induces development of the lymph atic vasculature in mice[J].Nature.2008,456(7222): 643～647.
[12]Hong YK,Harvey N,Nob YH,et al.Dev Dyn,2002,225(3):351～357.
[13]Gale NW,Thurston G,Hacket SF,et al.Angiopoietin2 is required for postnatal angiogenesis and lymphatic patterning， and only the later role is rescued by Angiopoietin1[J].Dev Ceu，2002,3:411～423.
[14]Shenoy RK.Clinical and pathological aspects of filarial lymphedema and its management[J].Korean J Parasitol.2008,46(3):119～125.
[15]Esterre P,Plichart C,et al.Role of streptococcal infection in the acute pathology of lymphatic filariasis[J].Parasite.2000,7(2):91～94.
[16]Erickson VS,Pearson ML,Ganz PA,et al.Arm edema in breast cancer patien ts[J].J Natl Cancer In st,2001,93(2):96～111.
[17]Kazmi SS，Stranden E，Kloese AJ，et al.Edema in the lowerhmb of patients operated on for proximal femoral fractures[J]，Trauma，2007,62(3):701～707.
[18]ain SJ,Vowler S,Purusho tham AD.A xi llary vein abnormalities contribute to developmen t of lymp hoedema after surgery for breast cancer[J].Br J Su rg,2005,92(3):311～315.
[19]Puru shotham AD,Bennett Britton TM,Klevesath MB,et al.Lymph node status and breast cancerrelated lymphedema[J].Ann Surg,2007,246(1):42～45.
[20]Grigsby PW.Postoperative irradiation in cervical cancer:prognostic factors and outcome[J].Radiat Med,2004,22(2):106～110.
[21]Tanaka T,Ohki N,Kojima A,et al.Radiotherapy negates the effect of retroperitoneal nonclosure for prevention of lymphedema of the legs folowing pelvic lymphadeneetomy for gynecological malignancies:an analysisfrom a questionnaire survey[J].Int J Gynecol Cancer,2007,17(2):460～464.
[22]Nardone L,Palazzoni G,Angelo E,et al.Impact of dose and volume on lymphedema[J].Rays,2005,30(2):149～155.
[23]OgawaY,NemotoK,KakutoY,et al.Results ofradiationthera.py for ute rine cervical cancer using hish dose rate remote after loading system[J].Tohoku J Exp Med,2003,199(4):229～238.
[24]Grigsby PW.Postoperative irradiation in cervical cancer: prognostic factors and outcome[J].Radiat Med,2004,22(2):106～110.
[25]OharaK,TsunodaH,SatohT,et al.Use ofthe small pelvicfield Instead of the classic whole pelvic field in potoperative radi otherapy for cervical cancer:reduction of adverse events[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2004,60(1):258～264.
[26]Poetker DM，mendolialoffredo S,smith TL,Outcomes of endoscopic sinus surgery for chronic rhinosinusitis associated with sinonasal polypo sis[J].Am J Rhinol,2007,21(1):84～88.
[27]Alitalo k,Carmeliet P.Molecular mechanisms of lymphangiogenesis in health and disease[J].Carcer Cell,2002,1(3):219～227.
[28]Yoon YS，Murayama T，Gravereaux E，et al.VEGFC gene therapy augments postnatal lymphangiogenesis and ameliorates secondary lymph edema[J].J Clin Invest,2003,111(5):717～725.
